一个普通高中生研发出了朊病毒的解药,能不能保送北大医学部?

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一个普通高中生研发出了朊病毒的解药,能不能保送北大医学部?

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知乎用户,基因治疗,生物科普,重度猫奴

朊病毒解药研发是体力劳动,不是脑力劳动。除非手多如蜈蚣,否则劳动量之大,高中生还真做不出。

讲讲朊病毒解药怎么做。

首先,先看下朊病毒致病原理:

朊病毒(PrPsc)是个构象突变的蛋白,结合到正常蛋白(PrPc)上会导致正常蛋白结构变化,最后都变成突变蛋白,就像瘟疫一样在大脑中传染。

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所以对付朊病毒的方法有两种:

1)把大脑里现有的 PrPsc 全降解掉,干掉源头。

2)把 PrPsc 和 PrPc 结合位点封闭掉,切断传播途径

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下面分别来讲:

1. 把大脑里现有的 PrPsc 全降解掉,干掉源头。

目前针对蛋白降解这块最好的工具叫 PROTAC。可以把它看作一个保洁人员,检测到特定不正常的蛋白,在它上面贴个标签,然后把它扔进垃圾回收厂。

第一步,PROTAC 分子把黄色的垃圾蛋白和蓝色的 E3 连接酶粘起来。认为这个蛋白是垃圾,先扔进垃圾桶。

第二步,绿色的 E2 酶过来,上面带了个泛素化标签,把标签贴到目标蛋白上,确定它是个垃圾。

第三步,更多 E2 酶过来,不停在垃圾蛋白上贴标签,真垃圾啊,真垃圾,真垃圾啊,真垃圾。

第四步,垃圾标签多到可以被识别,整个垃圾蛋白被扔进垃圾回收站(蛋白酶体),蛋白全面降解。

组图截图自 AstraZeneca PROTAC 科普视频

所以 PROTAC 最关键的是第一步,筛选出那个 PROTAC 分子,它识别 E3 连接酶的元件可以固定,最重要的它要有个元件特异识别朊病毒 PrPsc,不能识别正常蛋白 PrPc,也不能识别脑中其他蛋白。

怎么筛选到这个 PROTAC 分子呢?

可以用细胞实验做筛选。

在细胞里表达一个朊病毒,后面连接一个绿色荧光蛋白 PrPsc-EGFP,把需先做好的化合物库加进去,如果 PrPsc-EGFP 被降解,就没绿色荧光了。

由此可以高通量筛到可以降解朊病毒的 PROTAC 分子。

怎么高通量筛呢?

用自动化工作站,机器不停往细胞孔板里加样,96 个一板,筛 100 板就有 1 万个 PROTAC 分子了。

所以……高中生除非是蜈蚣,手多干得快,否则根本不可能找到 能降解朊病毒的 PROTAC 分子。

分子库要用钱买,或者找 CRO 公司做,价格之高,啧啧啧。

有钱、有人力、有物力才做得起来。

好吧,既然筛选 PROTAC 分子又贵又费劳力,有没有不降解朊病毒 PrPsc 也能治疗疾病的方法呢?

有。

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2.筛选降低朊病毒 PrPsc 和正常蛋白 PrPc 结合力的分子。

你没看错,又是筛选。

这里举个 BIFC 的例子

BIFC 就是拆出两个荧光蛋白,一个加到朊病毒 PrPsc 上,一个加到正常蛋白 PrPc 上,当 PrPsc 和 PrPc 结合时发光。

如果小分子可以抑制朊病毒和正常蛋白结合,荧光不亮,由此可以筛选到影响 PrPsc 结合的分子。

一样高通量,筛上万个分子。

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总结:

所以你看到了,朊病毒的解药最好是能降解朊病毒 PrPsc 的分子,比如 PROTAC 分子;次一点的话是影响朊病毒 PrPsc 与正常蛋白 PrPc 结合的分子。

原理大家都懂,方法也现成,做吗?

没有人力、物力、财力。

现代医药已经不是“我有一个好想法”就能做出成果的年代,而是往下筛选发掘才能出成果的庞大产业,没有支持很难做出突破性结果。

高中生能做的话……做条蜈蚣吧,手多干活快。


评论区对 PROTAC 的计算机模拟很感兴趣,我举个例子:

2022 年 2 月 9 日,CelerisTx 宣布与德国默克(Merck KGaA)达成一项研究合作协议,利用 CelerisTx 基于图形的人工智能(AI)技术平台,发现和设计新型小分子结合剂和双功能蛋白降解剂。
PROTACs 技术和分子胶(molecular glues)正成为新药研发的热点之一。CelerisTx 开发的Celeris One 平台是一个能预测生物分子相互作用的发现引擎,可生成符合相关降解剂成功标准的化合物,并将这一知识扩展到合成和生化验证。这一发现引擎的应用有望简化强效降解剂的发现方式,同时提高上游研发的生产力。

所以计算引导药物开发正在不断推进,未来会大大降低人力物力,只是现在还需要让子弹再飞一会儿。

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