这是一个挺有意思的问题。

不过在正式回答之前，我觉得首先还是应该回到这个问题本身，在回答「为什么」之前先问问「是不是」，看看是不是真的这些蛋白质在拥挤的环境中就不会被「打坏」。

（一）拥挤与二聚化——新的基态

一个有趣的例子就是 PGK 蛋白，它的构象形如「吃豆人」，随着拥挤程度的变化，这个蛋白质会折叠到不同的状态。从这个意义上，原先近乎独立的两个蛋白质分别被打乱，形成了一个折叠态的结构，因此「在细胞里不会拥挤打乱」的神话显然破灭了。事实上，许多蛋白的寡聚化都与拥挤是相关的，在形成四级结构的过程中，总会有一些旧的接触断开，新的接触形成，这些也都可以被认为是结构被「打乱」了。

关于 PGK 蛋白的研究，请参考：Dhar, A., Samiotakis, A., Ebbinghaus, S., Nienhaus, L., Homouz, D., Gruebele, M., & Cheung, M. S. (2010). Structure, function, and folding of phosphoglycerate kinase are strongly perturbed by macromolecular crowding. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(41), 17586-17591. 上图来自 http://biomedicalcomputationreview.org/content/life-crowded-modeling-cells-interior

（二）为什么看起来不会犯错？

当然，首先在继续讨论之前还是要说明，即使细胞内的环境是拥挤的，对大多数蛋白来说，仍然有足够大的空间让它们发生折叠、发挥正常的功能等等。考虑拥挤的因素并不至于让所有的生物学概念全部重写。

看到上面的 PGK 蛋白的「反例」，显然你可能会不服。因为这些反例尽管存在，但这些相互作用的形成并不是「乱」啊，只是形成了新的基态而已——从某种意义上来说，是拥挤的环境帮助蛋白质找到了真正能量最低的状态，而原先单体的天然态结构才是相对更无序、更乱的结构。事实上，在拥挤的环境中，反而会更难以出现错误的折叠，例如我们常见的分子伴侣，它帮助蛋白质折叠的一种方法就是把肽链塞到一个空腔中，这也是在对未折叠的多肽链来进行「拥挤」，进而加快了折叠速率。不过分子伴侣的例子并不难理解，因为空间被限制住了，因此构想空间大大减小，折叠加快也是应该的，可为什么在拥挤的环境中，反而会更难以出现错误的折叠呢？

用一个生活中的例子来说吧。在校园里，我们常常见到好基友们勾肩搭背，或者情侣们搂搂抱抱，我们不妨认为这就是出现了某种错误的折叠。想象一下如果在拥挤的环境下（例如在春运时的火车站、高峰时期的地铁）他们要怎样才能这样的结构吧，首先一个人艰难地抽出自己的手，然后又被人流挤开远离了对方，再次尝试艰难地靠近，终于碰到了对方，可这还只是实现「勾肩搭背」构象的第一步，因为对方的手还没有抽出来……在拥挤的环境下，分子被限制住了，因而去折叠变得非常困难。这种去折叠是受限制的，你必须保持在这么小的空间范围内，但是又不得不要得到一个新的构象，这简直就像在挤满了人的地铁车厢里表演倒立（类似于构象转变或者去折叠）一样困难，许多的中间状态（例如倒立前的助跑，手脚同时着地的状态等等）都因为其它分子的限制而不可能达到了，因此天然态与转变态之间的能垒变得更高，从而天然态的稳定性变得更强。

上面的讨论是某种直观的理解，更多的分析可以参考：

Cheung, M. S., Klimov, D., & Thirumalai, D. (2005). Molecular crowding enhances native state stability and refolding rates of globular proteins.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(13), 4753-4758.

可上面这样的介绍只能说明天然态的稳定性，可这似乎又反而不能解释为什么在拥挤环境下有的蛋白质会二聚化了。但其实这二者也并不矛盾。在二聚化的问题中，拥挤的环境还相当于提高了反应的浓度，如果本身某个二聚化（或者其它结合）过程就有能力发生，这意味着本身不太高的自由能垒，拥挤的环境更提高了这种过程发生的概率，并且，如果本身有稳定的二聚态（结合态），拥挤的环境会让这种稳定的状态更加稳定。而本来就难以结合的两个分子如果要发生错误的聚集，很可能面临一个双双去折叠的中间态，在反应过程中会遇到一个非常非常非常高的能垒，即使增加浓度也依然很难让反应发生。

（三）拥挤对运输的影响

「打乱」除了结构的破坏之外，还可能有另一层意思——即运输（或者扩散）受阻和出错。事实上，拥挤确实会对分子的扩散产生影响，如果某一个反应真的至关重要，并且这一分子的大小较大、会明显受到拥挤效应的影响，那么自然选择一定会让能表达较大量的与这一反应有关的蛋白质的个体生存下来。

而对细胞内的定向运动（例如马达在微管上的运动），拥挤效应的影响会小些。因为马达没有必要沿着微管一直不断前进才能到达某个目的地。马达会在微管上定向运动，但这不是说它有能力沿着微管保持结合状态一直不断地走遍整个细胞骨架网络，除了骨架之上，细胞质里面也有很多马达分子。马达本身就在跟微管不断结合、脱离，而微管本身的结构有极性，并且微管本身就已经在细胞内形成了一定的空间排布，不太会出现走错的情况。而且，拥挤还增加了马达分子与微管结合的概率，就算遇到障碍导致马达分子暂时与微管脱离，也不用担心它从此无法与微管结合。下次再结合上去的时候，就算跑错了公路，因为细胞骨架本身就已经被组织得很有序了，它还是可以大体继续朝着某个方向运动，何况在马达运输中还有许多更精细的机制（Tau 蛋白控制马达与微管脱离、拔河机制控制马达的转向）控制马达在障碍物或者交叉点处的运动。

最后，再展示一张真实细胞内的拥挤场景吧，细胞内的环境确实是非常拥挤的（如下图）。

图片来源：McGuffee SR, Elcock AH (2010) Diffusion, Crowding & Protein Stability in a Dynamic Molecular Model of the Bacterial Cytoplasm. PLoS Comput Biol 6(3): e1000694. （http://biomedicalcomputationreview.org/content/life-crowded-modeling-cells-interior）

再来一张包含了微管、分子马达等结构的拥挤状态示意图：

图片来源：http://en.wikipedia.org/wiki/Macromolecular_crowding